生物制药研发成本高？Profluent.bio 创新平台用 CRISPR 和 AI 提升转化成功率
咱们先看看生物制药行业的现状。传统的生物制药研发，那成本高得吓人，平均研发一款新药得花 10 亿到 20 亿美元，而且周期超过 10 年，成功率还低得可怜，仅有 0.01%。这是为啥呢？主要是因为传统方法依赖大量的实验筛选和试错，效率太低了。就好比大海捞针，得从成千上万种化合物里筛选出有用的，费时费力又费钱。
再来说说 Profluent.bio 这家公司。它成立于 2022 年，总部在美国加州伯克利，是一家专注于用 AI 设计蛋白质的公司。到目前为止，已经拿到了 4400 万美元的融资，投资方里还有 OpenAI、谷歌 DeepMind 的首席科学家 Jeff Dean 这些大佬。有了这些资金和技术支持，Profluent.bio 在 CRISPR 和 AI 结合的领域可是搞出了不少大动作。
🌟 CRISPR 技术的突破：Protein2PAM 模型
CRISPR - Cas 系统虽然是基因编辑的利器，但它有个大问题，就是得识别特定的 PAM 序列才能进行编辑，这就限制了它的靶向范围。Profluent.bio 开发的 Protein2PAM 模型，就是专门来解决这个问题的。
这个模型在超过 45000 个进化 CRISPR - Cas 数据集上训练出来，能预测和定制 CRISPR 酶的 PAM 识别特异性。简单来说，就是可以让 CRISPR 酶识别更多的 PAM 序列，从而扩大可编辑的基因组区域。举个例子，Protein2PAM 成功设计出的 Nme1Cas9 变体，就能编辑以前没法访问的基因组区域。在实验里，单点突变设计的 Q981A 变体，对 N4GNTAPAM 的切割速率提高了 9.4 倍；N1029A 变体更是提高了 270 倍。这意味着，有了 Protein2PAM，CRISPR 技术在治疗和研究中的应用范围大大扩展了。
🚀 AI 驱动的蛋白质设计：ProseLM 模型
除了 CRISPR 技术，Profluent.bio 在蛋白质设计方面也有一手。2024 年 8 月，他们推出了 ProseLM 模型，这是一种将结构和功能上下文纳入蛋白质语言模型的工具。ProseLM 利用添加到预训练语言模型中的适配器层，整合了原子级细节，像与核酸、配体和离子的相互作用都能考虑到，计算效率超高，还能生成精确的、针对特定上下文的序列。
在实验验证中，ProseLM 的碱基编辑效率比初始设计高出近 50%，对治疗性抗体（如 nivolumab）的抗体结合亲和力提高了 2.5 倍。这可太厉害了，以前设计抗体得花大量时间做实验优化，现在有了 ProseLM，效率和效果都大幅提升。
🧬 开源基因编辑器：OpenCRISPR - 1
2024 年 4 月，Profluent.bio 发布了 OpenCRISPR - 1，这是世界首个开源的人工智能生成基因编辑器。OpenCRISPR - 1 由 AI 从头设计，和 SpCas9 类似，但经过了 400 多个突变优化，保留了 NGG 靶向配体识别序列。它能直接替代传统的 SpCas9 引导 RNA，兼容现有的实验协议，而且编辑效率和特异性都和 SpCas9 相当，甚至在一些位点脱靶率更低。
更厉害的是，OpenCRISPR - 1 是开源的，不仅能免费用于科学研究，还能免费用于商业用途。这可帮了大忙了，以前用 CRISPR 技术得花不少钱，现在成本大大降低，加速了基因编辑疗法的开发。Profluent.bio 的 CEO Ali Madani 说，他们希望通过开源，让更多人能用上这项技术，推动基因编辑领域的发展。
💰 成本效益分析
Profluent.bio 的这些技术，到底能给生物制药研发带来多少成本节省呢？虽然具体的数据还没完全公开，但从一些案例和技术特点上能看出不少端倪。
传统的蛋白质工程，像定向进化或手动优化，得花大量时间做实验筛选，成本高昂。而 Profluent.bio 的 AI 模型，能在计算机上快速设计和优化蛋白质，大大缩短了研发周期。比如 ProseLM，一次优化循环就能达到和最先进碱基编辑器媲美的性能，这要是换成传统方法，不知道得做多少轮实验。
再看看 OpenCRISPR - 1，开源免费使用，直接降低了基因编辑工具的使用成本。以前用 CRISPR 技术，光买工具就得花不少钱，现在科研人员和药企能把这部分钱省下来，投入到更关键的研发环节。
🔬 实际应用案例
Profluent.bio 的技术已经在多个领域得到了应用。在基因编辑方面，OpenCRISPR - 1 已经成功在人类 HEK293T 细胞系中进行了编辑实验，表现出良好的活性和特异性。在抗体设计方面，ProseLM 设计的抗体结合效果甚至超过了临床批准的抗体药物 nivolumab。
还有一个例子，Profluent.bio 的 AI 模型设计出了超紧凑的基因编辑蛋白，这些蛋白能搭载于单 AAV 载体，打破了传统 CRISPR 的大小限制，为基因治疗的体内应用提供了新的可能。
🌐 行业影响与未来展望
Profluent.bio 的技术，对生物制药行业的影响可不小。它把 AI 和 CRISPR 结合起来，解决了传统研发中的一些关键问题，提升了转化成功率，降低了成本。以前得花十几年、几十亿美元研发的药物，以后可能周期更短、成本更低。
从行业竞争来看，Profluent.bio 也有自己的优势。和英矽智能相比，英矽智能更侧重于靶点发现和药物设计全流程，而 Profluent.bio 专注于 CRISPR 和蛋白质设计，技术更聚焦。和 EvolutionaryScale 相比，EvolutionaryScale 的 ESM3 模型通过模拟自然进化生成新蛋白质，而 Profluent.bio 则是用 AI 直接设计，各有千秋。
未来，Profluent.bio 还会继续在 AI 和生物制药结合的领域探索。他们计划开放 ProseLM 的非商业使用，促进学术界和行业的反馈。同时，还会进一步优化 Protein2PAM 模型，扩展到其他 DNA 结合蛋白的工程改造。随着技术的不断发展，说不定哪天，生物制药研发真的能像用 AI 写文章一样高效。
总的来说，Profluent.bio 的创新平台，为解决生物制药研发成本高、成功率低的问题提供了新的思路和方法。通过 CRISPR 和 AI 的结合，它正在推动这个行业朝着更高效、更精准的方向发展。相信在不久的将来，会有更多基于 Profluent.bio 技术的药物和疗法问世，为人类健康带来更多希望。
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